类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ,RA）是世界性顽疾，发病率随着年龄的增长而增加，但衰老是否为影响疾病发病的危险因素，以及机制尚不清楚。近年来，从基因调控入手研究RA的精准发病机制，以及防治靶点是国际风湿免疫领域的研究热点。西南医科大学附属医院罗未聃博士最新研究发现：老年人及老年RA患者中TREX1基因表达较年轻人或健康老年人明显降低，且血清cfDNA升高，这提示机体cfDNA水平与年龄以及RA的发病机制相关联。基于这一新发现，研究团队巧妙地设计了一系列关节炎动物实验予以验证。在本研究中，AIA模型中循环DNA碎片的积累被证实是由TREX1表达减少触发的，最终促进了促炎细胞因子的释放并在AIA大鼠中产生炎症状况。通过Cre-LoxP系统在条件敲除大鼠中进行验证，目前的研究表明，敲低3'->5'DNA核酸外切酶TREX1会增加AIA大鼠关节炎的严重程度。相比之下，腺相关病毒（AAV）转导对TREX1的过表达显著抑制了AIA大鼠衰老相关分泌表型（SASP）并抑制了关节炎炎症。进一步的机制研究表明，衰老细胞中c-Fos（TREX1转录因子AP-1的主要成分）的降低伴随着对DNA片段刺激的敏感性降低，这导致TREX1转录水平下降，并可能导致炎症启动延长（图1）。研究结果强调，由于TREX1减少而导致的DNA片段积累可能是老年人RA发病机制的危险因素之一。这为研发预防老年人患RA的靶向新药开辟了新思路。

本研究，应用前沿技术科学地阐明了临床中发现的问题，揭示了类风关发病的新机制，开启了启动TREX1基因或增强cfDNA代谢预防及治疗老年RA的新策略。研究论文发表于Nature Communications (2023年影响因子：16.6; DOI : 10.1038/s41467-023-40113-3)。罗未聃博士为第一作者，西南医科大学附属医院为第二单位。西南医科大学附属医院罗未聃医生为送培澳门博士学习中，第一位发表Nature Communications的职工；是澳门科技大学国家重点实验室第二位以博士研究生身份发表Nature Communications的学生；是西南医科大学附属医院第一位在Nature Communications发表SCI的青年医生。

图 中老年类风关高发率与TREX1调控cfDNA代谢的机制相关联